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Uma investigação do Conselho Superior de Investigações Científicas (CSIC, Espanha) e da Universidade de Notre Dame, em Indiana (Estados Unidos), caracterizou o mecanismo pelo qual o agente patogénico multi-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) desenvolve resistência à maioria dos antibióticos convencionais.
Segundo este estudo, a chave da resistência de MRSA aos antibióticos beta-lactâmicos (como os derivados da penicilina) é a proteína PBP2a que está implicada na bio-síntese da parede bacteriana do agente patogénico. Em bactérias susceptíveis a estes antibióticos as proteínas encarregadas da construção dessa parede são bloqueadas pelos agentes e deixam de se reproduzir. No entanto, no caso do Staphylococcus aureus, PBP2a é insensível a esse bloqueio e permite ao agente patogénico continuar com o seu ciclo celular, mesmo em presença de antibióticos.
O mecanismo que permite a PBP2a resistir à maioria dos antibióticos está relacionado com um sítio alostérico, ou seja, um sítio muito distante do sítio activo da enzima mas capaz de controlar a sua activação que, neste caso, dista 60 Å da DD-transpeptidase. Quando este sítio alostérico está ocupado, uma alteração conformacional de múltiplos residuos culmina na abertura do sítio activo para permitir a entrada do substrato. A cristalografia por raios X também revelou a identidade dos três ligandos alostéricos: ácido murâmico (um componente sacárido do peptidoglicano), a parede celular de peptidoglicano e a ceftarolina, um antibiótico β-lactâmico anti-MRSA aprovado recentemente.
A capacidade de um antibiótico β-lactâmico anti-MRSA de estimular a abertura alostérica do sítio activo, predispondo à inactivação da PBP2a por uma segunda molécula β-lactâmica, abre uma nova via para o desenvolvimento de novos antibióticos.
Otero LH, Rojas-Altuve A, Llarrull LI, Carrasco-López C, Kumarasiri M, Lastochkin E, Fishovitz J, Dawley M, Hesek D, Lee M, Johnson JW, Fisher JF, Chang M, Mobashery S, Hermoso JA. How allosteric control of Staphylococcus aureus penicillin binding protein 2a enables methicillin resistance and physiological function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 1. [Epub ahead of print]
