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Estabilidade de diferentes moléculas nas medicações na água de bebida
Devem cumprir as condições de qualidade, segurança e eficácia durante todo o seu período de vida.
Os produtos comerciais destinados a medicar em água de bebida devem cumprir as condições de qualidade, segurança e eficácia durante todo o seu prazo de validade, tanto no armazenamento como na utilização, onde a estabilidade é fundamental. Os testes de estabilidade desempenham um papel fundamental no desenvolvimento final de um produto. Estes testes são realizados de acordo com as normas de qualidade da EMEA (Agência Europeia de Medicamentos) e do CVMP (Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário), com base na simulação de condições reais de exploração.
O produto comercial é constituído por uma combinação de substância(s) activa(s) e excipiente(s):
a substância ativa é o composto com actividade terapêutica;
o(s) excipiente(s) é(são) o(s) agregado(s) que transformará(ão) a(s) substância(s) activa(s) numa combinação adequada para administração.
A sua estabilidade dependerá principalmente da compatibilidade excipiente-substância activa: os excipientes e algumas impurezas presentes podem desestabilizar os medicamentos. A degradação causa instabilidade, conduz à perda de potência do medicamento, a alterações indesejáveis do rendimento (dissolução, biodisponibilidade, etc.) e os produtos de degradação podem causar toxicidade.
No estado "sólido", as reacções químicas ocorrem devido à baixa relação substância activa/excipiente, às alterações das partículas (forma, tamanho, impurezas e defeitos) e ao efeito do ambiente (temperatura, humidade relativa, luz e oxigénio). Em "solução", é a temperatura, o pH, a relação solvente/diluente, a luz, o oxigénio e os co-solventes (sais tampão, antioxidantes, agentes quelantes, etc.) que são responsáveis pela degradação.
Tabela 1. Exemplos de degradação. Fonte: Crowley y Martini, 2001.
Exemplos de degradação
Hidrólise
Oxidação
Isomerização
Fotólise
Polimerização
Penicilinas
Ácido ascórbico
Tetraciclina
Ácido fólico
Ampicilina
A estabilidade dos diferentes produtos é verificada através da aplicação de vários testes de estabilidade.
1. Estabilidade testada do produto comercial:
O objetivo dos "testes de estabilidade" é avaliar a qualidade das substâncias adicionadas que compõem o produto comercial e recomendar as condições de armazenamento e utilização.
Um preparado é considerado estável se o princípio activo mantém a sua potência especifica desde a data de produção até à administração final ao animal.
Os "testes de esforço" ajudam a determinar a estabilidade intrínseca da molécula, identificando os produtos de degradação através de procedimentos analíticos. Os "ensaios de estabilidade a longo prazo" são utilizados para monitorizar as características físicas, químicas e microbiológicas durante o prazo de validade do produto na mesma embalagem que se propõe colocar no mercado e os "ensaios de estabilidade acelerada" são concebidos para obter o aumento da taxa de degradação química ou física de um produto em condições extremas ou exageradas da sua embalagem original.
Tipo de teste
Condições de armazenamento
Período mínimo
Estabilidade a longo prazo
25ºC ±2ºC / 60%HR ±5%
6-12 meses
Estabilidade acelerada
40ºC ±2ºC / 75%HR ±5%
6 meses
Foram desenvolvidos sistemas laboratoriais para estudos de degradação de produtos farmacêuticos que simulam diferentes condições de campo.
Figura 1. Sistema de laboratório para estudos de degradação de produtos farmacêuticos.
2. Testes de estabilidade em armazenamento e transporte:
O objectivo é identificar as condições ambientais que conferem estabilidade ao produto desde a produção até à administração ao animal, tendo em conta o prazo de validade com base em: análise, temperatura de armazenamento recomendada, exposição a factores ambientais (temperaturas extremas, luz, humidade, etc.) e outras restrições especiais que devem ser reflectidas no rótulo.
Figura 2. Condições ambientais. Fonte: Cha, Vadim Solomakin, y Alex Bickov de Noun Project. https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/
3. Testes de estabilidade na embalagem fechada do produto:
O objectivo é manter o produto comercial com uma baixa percentagem de impurezas e com características físico-químicas e microbiológicas constantes. A embalagem deve proteger o produto para evitar reacções adversas devidas a factores externos.
4. Testes de estabilidade em uso do produto:
O objectivo é verificar quanto tempo o produto permanece estável depois de aberto.
Figura 3. Embalagem aberta (à esquerda) e precipitação (à direita).
5. Testes de estabilidade em água de bebida
As diferentes qualidades de água que podem ser encontradas nas explorações agrícolas tornam este tipo de teste realmente importante. Na água podem ocorrer variações físico-químicas, microbiológicas e de pH. A estabilidade e a solubilidade do produto devem ser testadas em todos os tipos de água e temperaturas, simulando situações reais (ver capítulo 1). As amostras de água medicamentosa são analisadas em diferentes intervalos de tempo, verificando a concentração da substância ativa em águas duras (pH 8-9) e em águas macias (pH 5-7), e a diferentes temperaturas. A solubilidade máxima do produto tem de ser determinada quando a concentração é várias vezes superior à utilizada no terreno. A turvação, como redução da transparência devida à presença de partículas em suspensão, deve ser medida e expressa em NTU (unidades nefelométricas de turvação). A fração insolúvel pode ser medida por filtração da solução, secagem e peso final do resíduo. Deve igualmente verificar-se que a presença de cloro na água não implica fenómenos que actuem negativamente sobre a estabilidade da molécula.
Figura 4. Exemplo de um teste de estabilidade de um produto comercial em água dura e macia durante 24 horas. Fonte: Av. Tecnol. Porc. VI(3): 110-113.
Figura 5. Exemplo de um ensaio de estabilidade de um produto comercial em água dura e macia em função da temperatura . Fonte: Av. Tecnol. Porc. VI(3):110-113.
6. Testes de estabilidade em biofilme
Os biofilmes são comunidades complexas de microrganismos resistentes a antibióticos revestidos por um polímero extracelular que os ajuda a reter alimentos e a protegerem-se de agentes tóxicos. A presença de biofilme nas condutas de água é comum devido à má aplicação de métodos de higienização e pode afectar a estabilidade dos medicamentos. O teste de estabilidade pode ser feito através da realização de um antibiograma destes microrganismos juntamente com uma amostra do produto a ser utilizado e observando o resultado: se houver um crescimento microbiano maciço, não há inibição, enquanto que se for afectado, a sua estabilidade será comprometida.Figura 6. Três fases da formação do biofilme: fixação, colonização e crescimento de estruturas complexas de biofilme. Fonte: Figura adaptada con permiso de The Center for Biofilm Engineering, Montana State University.
Figura 7. As bactérias do biofilme podem ser mobilizadas de várias formas: Coletivamente, quer em ondulações, rolando na superfície ou desprendendo-se em grupos, quer individualmente, dispersando-se na corrente. Fonte: Center for Biofilm Engineering, Montana State University
7. Testes de estabilidade em armazenamento máximo da água medicada
O armazenamento prolongado pode afectar a qualidade do medicamento (palatabilidade e contaminação). Este período deve corresponder ao tempo máximo durante o qual o concentrado permanece eficaz e seguro (prazo de validade). Os factores associados aos produtos que não são estáveis em água incluem uma biodisponibilidade reduzida, a incapacidade de optimizar os componentes activos com base na eficácia e na segurança, a falta de resposta proporcional à dose, dosagens subóptimas e precipitação incontrolável após a dosagem, entre outros. As interacções entre os produtos dissolvidos na água também devem ser tidas em conta. O gráfico mostra como o pH da água se altera quando o florfenicol é misturado com outras substâncias.
Figura 8. pH médio em soluções-mãe e em condutas de água multicomponentes na presença de florfenicol.
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Temos em conta que a utilização de certos medicamentos em água acidificada pode limitar a sua eficácia? Conhecemos o pH da água antes de introduzir um medicamento na água?
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